リン酸仮説：4.酵素活性の起源

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ビルディングブロックから酵素活性を構築する

作業仮説として，次のように考える．

化学進化初期の反応は， 細胞の起源たるプロトセル（脂質様プロトポリマーを主成分にするエマルジョン）内で，ペプチドが微小環境を提供することにより，
加リン酸分解によりビルディングブロックを連結し，プロトポリマーを成長させる反応を触媒していた．

• 親水的な領域で，ポリリン酸によるカルボキシル基の「活性化」
• 疎水的な領域で，アミノリシス

Ca²⁺ や Mg²⁺ がリン酸とペプチドの相対位置を固定することにより，反応を加速するなら，補因子の起源として説明できるかもしれない．
有機酸を基質とする加リン酸分解の反応は，エネルギー代謝の形成に伴い，酸化還元活性，アルドラーゼ活性，イソメラーゼ活性に分岐していく．
ニコチン酸，フラビン，塩基類を基質とする加リン酸分解の反応は，一方でプロトポリマーからヌクレオチド類の生成反応に，もう一方で補酵素が関与する反応に分岐する．

ポリリン酸によるカルボキシル基の「活性化」の機構については，リン酸による活性化で勉強している．
ペプチドにより形成された微小環境がこの反応を促進し，それが酵素の起源となった，という解釈である．

ペプチドの生成

酵素が発生するには，ペプチドが生成せねばならない．
リン酸仮説ではペプチドを生成する反応を，単純な脱水縮合ではなく，

1. ポリリン酸によるカルボキシル基の「活性化」
2. 「活性化」カルボキシル基のアミノリシス

とする．この反応機構は現代の生物に引き継がれており，例えば翻訳過程でのペプチドの伸長反応はアミノリシスである．

糖のリン酸化反応

ペプチドの生成反応を進化させて，糖のリン酸化反応すなわち，キナーゼ様活性を考えてみる．
最初期の酵素活性を想像してみた．それが画像である．
糖とポリリン酸以外にアミノ酸側鎖も関与する．
これらの反応は，現代のキナーゼとは異なり，一連の反応として起こる必要はない．

カルボキシル基とポリリン酸間での脱水縮合

1 番めの反応は，「反応中間体」の生成である．図では，Asp 側鎖にリン酸-カルボン酸無水物が生成している．
これは，上で述べたペプチドの成長と同じである．
ここでは「活性中心」を Asp とした．
この反応は，換基による「酵素の活性化」とも表現できそうである．

カルボキシル基リン酸無水物のアルコリシス

2 番めの反応は，「活性化」された置換基への求核攻撃である．
その結果，酵素上の置換基は求核剤上に転移する．
この反応は，上で述べたペプチドの成長ではアミノリシスであった

アミノ酸として，Asp（Glu），His，あるいは Lys を利用すれば，現代と繋がりそうである

図では基質である高エネルギーリン酸化合物をピロリン酸として描いたが，現代では ATP となっている．
ここでの生成物には，ポリリン酸が結合したままてもよい．

酵素の分岐

上では，求核剤をリボースの 5'-OH 基として描いたが，3'-OH，2'-OH-位，あるいはヘミアセタール基の OH でも構わない．
リボースの 1'-位に対する N-グリコシル化なら，ヌクレオシドの生合成である．
リボースの 3'-位に結合したペプチドどうしのアミノリシスであれば，後者は翻訳系の起源とみなせる．

プロトセルの維持や成長に高エネルギーリン酸化合物が必要であるならば，
高エネルギーリン酸化合物の枯渇は，それらの調達する酵素を発生させるための化学進化圧となる．
あるいは，より効率的な高エネルギーリン酸化合物の産生酵素は，プロトセルの「生存競争」に有利に作用するかもしれない．

現代の酵素 1. エネルギー代謝関連酵素

上で述べたように，リン酸仮説では，初期の酵素では基質の活性化にポリリン酸（高エネルギーリン酸化合物の前駆体）を使うと考える．
したがって，エネルギー代謝関連酵素，特に高エネルギーリン酸化合物が関与する酵素を研究することにより，初期の酵素に関する知見が得られるかもしれない．

現代の酵素 2. ヌクレオチド形類 5'-修飾酵素

リボースの 5'-OH 基およびその近傍を修飾する酵素である．
基質や生成物はお互いに似ているように見える．
これらについては，DNA/RNA の生合成との関連を含め，系統関係を検討してみたい．

Pyruvate kinase (EC 2.7.1.40)

• ATP + pyruvate ⇔ ADP + phosphoenolpyruvate

類似例を挙げる．
NMP + ATP ⇔ NDP + ADP（ヌクレオシドモノホスフェートキナーゼ類）・・・（１）
NDP + XTP ⇔ NTP + XDP（ヌクレオシドジホスフェートキナーゼ類）・・・（２）
（１）は核酸塩基に対する特異性は厳密．また，（１）および（２）は，リボチドとデオキシリボチドを区別しない．

Phosphoglycerate kinase (EC 2.7.2.3)

• ATP + 3-phospho-D-glycerate ⇔ ADP + 3-phospho-D-glyceroyl phosphate

Nicotinamide-nucleotide adenylyltransferase (EC 2.7.7.1)

ここでは，salvage 合成に着目する．
この酵素は，ニコチン酸でも反応を触媒する．

• ATP + nicotinamide ribonucleotide ⇔ diphosphate + NAD(+)

FAD synthetase (EC 2.7.7.2)

ここでは，salvage 合成に着目する．

• ATP + FMN ⇔ diphosphate + FAD

Pantetheine-phosphate adenylyltransferase (EC 2.7.7.3)

• ATP + pantetheine 4'-phosphate ⇔ diphosphate + 3'-dephospho-CoA

Adenylyl-sulfate kinase (EC 2.7.7.4)

画像は，PAPS（３’−ホスホアデノシン 5'−ホスホ硫酸）．
ここでは，APS（アデノシン 5'−ホスホ硫酸）の生合成に注目する．

ヒトの Sulfate adenylyltransferase は， Adenylyl-sulfate kinase (EC 2.7.1.25) 反応も触媒する．

• ATP + sulfate ⇔ diphosphate + adenylyl sulfate
• ATP + adenylyl sulfate ⇔ ADP + 3'-phosphoadenylyl sulfate

UTP-glucose-1-phosphate uridylyltransferase (EC 2.7.7.9)

• UTP + alpha-D-glucose 1-phosphate ⇔ diphosphate + UDP-glucose

Choline-phosphate cytidylyltransferase (EC 2.7.7.15)

• CTP + phosphocholine ⇔ diphosphate + CDP-choline

mRNA guanylyltransferase (EC 2.7.7.50)

真核生物限定．

• GTP + (5')pp-Pur-mRNA ⇔ diphosphate + G(5')ppp-Pur-mRNA

DNA-directed RNA polymerase (EC 2.7.7.6)

モノヌクレオチドからみると，5'-末にポリヌクレオチドを結合する．

• Nucleoside triphosphate + RNA(n) ⇔ diphosphate + RNA(n+1)

DNA-directed RNA polymerase (EC 2.7.7.7)

モノヌクレオチドからみると，5'-末にポリヌクレオチドを結合する．

• Deoxynucleoside triphosphate + DNA(n) ⇔ diphosphate + DNA(n+1)

Polyribonucleotide nucleotidyltransferase (EC 2.7.7.8)

モノヌクレオチドからみると，5'-末にポリヌクレオチドを結合する．

• RNA(n+1) + phosphate ⇔ RNA(n) + a nucleoside diphosphate

現代の酵素 3. アミノアシル-ｔRNA 合成酵素

アミノアシル-ｔRNA 合成酵素は，アミノ酸とヌクレオチドとを共有結合させるという点で，タンパク質と核酸との接点となっている．
この酵素は，リガーゼ活性とともに，tRNA のアンチコドンの認識機能を有する．
クラス I とクラス II に分類される．

クラス Iとクラス IIのコドンとアンチコドンを色分けしてみた．
理由は忘れたが，A と U を両端に置いた．そのため，記載順序は教科書とは一致しないかもしれない．

クラス I

リボースの 2'-OH 基にアミノ酸を結合する．
下に例を挙げる．
これらは，PROSITE PDOC00161 を有する．

ATP + L-tyrosine + tRNA(Tyr) → AMP + diphosphate + L-tyrosyl-tRNA(Tyr).

ATP + L-tryptophan + tRNA(Trp) → AMP + diphosphate + L-tryptophyl-tRNA(Trp).

ATP + L-leucine + tRNA(Leu) → AMP + diphosphate + L-leucyl-tRNA(Leu).

ATP + L-isoleucine + tRNA(Ile) → AMP + diphosphate + L-isoleucyl-tRNA(Ile).

ATP + L-valine + tRNA(Val) → AMP + diphosphate + L-valyl-tRNA(Val).

ATP + L-methionine + tRNA(Met) → AMP + diphosphate + L-methionyl-tRNA(Met).

ATP + L-cysteine + tRNA(Cys) → AMP + diphosphate + L-cysteinyl-tRNA(Cys).

ATP + L-glutamate + tRNA(Glu) → AMP + diphosphate + L-glutamyl-tRNA(Glu).

ATP + L-glutamine + tRNA(Gln) → AMP + diphosphate + L-glutaminyl-tRNA(Gln).

ATP + L-arginine + tRNA(Arg) → AMP + diphosphate + L-arginyl-tRNA(Arg).

クラス II

リボースの 3'-OH 基にアミノ酸を結合する．
下に例を挙げる．
これらは，PROSITE PDOC00363 を有する．

ATP + L-threonine + tRNA(Thr) → AMP + diphosphate + L-threonyl-tRNA(Thr).

ATP + L-lysine + tRNA(Lys) → AMP + diphosphate + L-lysyl-tRNA(Lys).

ATP + L-alanine + tRNA(Ala) → AMP + diphosphate + L-alanyl-tRNA(Ala).

ATP + L-serine + tRNA(Ser) → AMP + diphosphate + L-seryl-tRNA(Ser).

ATP + L-aspartate + tRNA(Asp) → AMP + diphosphate + L-aspartyl-tRNA(Asp).

ATP + glycine + tRNA(Gly) → AMP + diphosphate + glycyl-tRNA(Gly).

ATP + L-proline + tRNA(Pro) → AMP + diphosphate + L-prolyl-tRNA(Pro).

ATP + L-phenylalanine + tRNA(Phe) → AMP + diphosphate + L-phenylalanyl-tRNA(Phe).

ATP + L-histidine + tRNA(His) → AMP + diphosphate + L-histidyl-tRNA(His).

ATP + L-asparagine + tRNA(Asn) → AMP + diphosphate + L-asparaginyl-tRNA(Asn).